Một thời ở Mexico... là thời kỳ đầy khó khăn của đất nước này, khi nạn buôn ma túy và tham nhũng đã trở thành "quốc nạn". Câu chuyện xoay quanh tên trùm ma túy Barillo (Willem Defoe), kẻ đang âm mưu lật đổ chính quyền Tổng thống Mexico El bằng sự trợ giúp của tướng Marquez (Gerardo Vigil). Nhân viên CIA biến chất Sand (Johnny Depp) tìm cách khử Marquez. Sand lợi dụng mối thù đẫm máu giữa Marquez và El Mariachi (Antonio Banderas) nên đã tìm mọi cách lôi El Mariachi ra khỏi cuộc sống ẩn dật để đi khử Marquez.

El Mariachi từ lâu đã không còn hứng thú trong cuộc sống kể từ cái chết của vợ (Salma Hayek) và con gái, nhưng nay anh lại xem đây là cơ hội để trả thù cho vợ con mình. Ở Culiacan, Sand yêu cầu El Mariachi xóa sổ Marquez trong lúc Barillo và Marquez đang tìm cách bẫy Tổng thống. Nhưng trong lúc theo đuổi Marquez, anh dần nhận ra mình chỉ là con tốt thí mạng trong trận chiến khốc liệt giữa trùm ma túy Barillo và chính phủ...

Lấy cảm hứng từ bộ phim “Nước Mỹ một thời” của Sergio Leone, đạo diễn Robert Rodriguez đã tập hợp được dàn diễn viên ưu tú, sử dụng những góc máy tuyệt vời cùng những màn hành động kinh điển để mang tới cho màn ảnh thêm một bộ phim hành động xuất sắc về người anh hùng El Mariachi.