Nhà khoa học Robert Neville tin mình là người duy nhất còn sống sót, ít nhất là ở New Yorl sau một bệnh dịch. Một loại virus đã khiến những người nhiễm bệnh trở thành một chủng loại khát máu. Những sinh vật này không thể tồn tại trước ánh sáng mặt trời, nên chúng chỉ săn tìm thức ăn vào ban đêm. Vì thế Robert ban ngày phải tìm cách sống sót và ban đêm tìm cách ẩn trốn. Với mong muốn cứu thoát loài người khỏi sự diệt vong, Neville phải tìm cách đảo ngược những tác động của virus bằng cách dùng chính dòng máu miễn dịch của mình. Nhưng máu của anh cũng là thứ mà những nạn nhân bị nhiễm virus săn lùng.

Cây cầu Brooklyn ở New York là nơi diễn ra cảnh quay hoành tráng nhất trong I Am Legend. Theo kịch bản ban đầu, bối cảnh phim xảy ra tại thành phố Los Angeles. Nhà sản xuất Akiva Goldsman đề nghị chọn New York vì địa hình ở đây rất thuận lợi cho việc quay cảnh sơ tán người dân. Lúc đầu hãng Warner Bros phản đối ý kiến của Akiva vì vấn đề chi phí cho công việc vận tải, nhưng về sau họ chấp thuận. Để tạo ra khung cảnh New York trở thành rừng, các nhà sản xuất thuê chở mấy trăm nghìn cây đủ loại từ bang Florida và đặt trên các đường phố ở New York.

Cảnh quân đội sơ tán người dân được thực hiện trong 6 đêm liên tiếp với sự tham gia của hơn 1.000 diễn viên quần chúng, trong đó có 160 binh sĩ thuộc lực lượng vệ binh quốc gia. Chi phí cho cảnh này lên tới hơn 5 triệu USD - con số chưa từng có đối với một cảnh quay. Để được quay phim trên cây cầu, họ cần nhận được sự chấp thuận của 14 cơ quan chính phủ. Ngoài ra, đoàn làm phim còn mượn quân đội rất nhiều phương tiện cơ giới và máy bay để thực hiện cảnh này.